Metilació de l’ADN

La metilació de l’ADN és una modificació química del material genètic. Forma part de l’epigenètica, és a dir, dels mecanismes que controlen com funcionen els gens sense canviar-ne la informació.

Consisteix a afegir un petit grup químic, el metil (un àtom de carboni i tres d’hidrogen), a la citosina, una de les quatre bases que formen l’ADN juntament amb l’adenina (A), la guanina (G) i la timina (T). Aquestes marques influeixen en la cromatina —l’estructura en què l’ADN està empaquetat amb proteïnes—, fent que estigui més compacta o més oberta.

Quan la cromatina es compacta, els gens d’aquella regió es tornen menys accessibles i tendeixen a “apagar-se”. Aquest és l’efecte més comú de la metilació: silenciar gens que no han d’estar actius en aquell moment o en aquell tipus cel·lular. Per contra, quan les marques desapareixen, la cromatina es relaxa i la maquinària cel·lular pot llegir amb més facilitat el gen corresponent.

Tot i que en la majoria dels casos la metilació està associada al silenciament, els seus efectes poden variar segons la regió del genoma on es produeixi.

Amb l’analogia del llibre d’instruccions, sense canviar el contingut del llibre (és a dir, la seqüència gènica), la metilació de l’ADN funciona com afegir un subratllat o notes al marge en certes pàgines. Aquestes marques no modifiquen el text original, però sí que influeixen en com es llegeixen les instruccions.

La metilació de l’ADN té lloc de manera natural a les cèl·lules i és essencial per al desenvolupament: gràcies a ella, cèl·lules amb la mateixa informació genètica poden especialitzar-se i complir funcions diferents, com formar múscul, pell o neurones.

Funcions clau de la metilació de l’ADN

• Controlar l’activitat dels gens: ajuda a “encendre” o “apagar” gens segons les necessitats de la cèl·lula. Per exemple, durant el desenvolupament embrionari, la metilació de l’ADN “apaga” gens que només es necessiten en etapes primerenques (a l’inici del desenvolupament) perquè no s’expressin més endavant, quan podrien interferir en el desenvolupament normal dels òrgans i teixits. Al sistema immunitari, la metilació regula l’activació de gens en cèl·lules com els limfòcits, permetent-los respondre i defensar l’organisme davant les infeccions.
• Donar identitat a les cèl·lules: permet que cada tipus cel·lular compleixi la seva funció específica. Encara que una cèl·lula muscular i una cèl·lula de la pell tinguin el mateix ADN, la metilació “indica” quins gens s’activen a cadascuna. A la pell, s’activen gens que produeixen queratina, mentre que al múscul s’activen gens que permeten la contracció.
• Mantenir l’ADN estable: la metilació ajuda a conservar la integritat del genoma. D’una banda, manté silenciades seqüències repetitives com els transposons, que poden causar danys si s’activen. De l’altra, contribueix a evitar recombinacions o activacions indegudes que posarien en risc l’estabilitat de l’ADN, cosa especialment important per prevenir alteracions relacionades amb el càncer.
• Regular l’herència especial d’alguns gens (empremta genòmica). Normalment, tots tenim dues còpies de cada gen: una heretada del pare i una altra de la mare. En la majoria de casos, totes dues còpies estan actives. Tanmateix, en alguns gens només una de les dues còpies ha d’estar activa, i l’altra roman silenciada gràcies a la metilació. Això s’anomena empremta genòmica. Aquest mecanisme assegura que alguns gens funcionin en la dosi adequada; si es trenca aquest equilibri, poden aparèixer trastorns del creixement o malalties poc freqüents, com la síndrome de Prader-Willi o la síndrome d’Angelman, que depenen de quina còpia quedi inactivada, si la materna o la paterna.

Com influeix en la salut?

La metilació de l’ADN és necessària per al desenvolupament i el bon funcionament de l’organisme. Forma part de processos normals, com la diferenciació cel·lular o l’adaptació a l’entorn. Tanmateix, quan aquests patrons de metilació s’alteren de manera inapropiada, poden afavorir l’aparició de diverses malalties:

• Càncer: la metilació pot impedir que un gen causant de tumors s’activi, prevenint el càncer. Tanmateix, també es pot produir la metilació dels gens supressors de tumors, cosa que fa que aquests gens protectors es silencïn, i pot provocar càncer.

• Problemes neurològics: alguns trastorns del desenvolupament estan vinculats a fallades en el procés de metilació de l’ADN. Per exemple, a la síndrome de Rett, una alteració en el gen MECP2 impedeix regular bé la metilació. Com a conseqüència, el cervell no es desenvolupa adequadament.
• Diabetis i malalties cardiovasculars: algunes persones amb diabetis tipus 2 presenten canvis en la metilació de gens que regulen la producció i l’ús de la insulina. En l’arteriosclerosi (acumulació de plaques a les artèries) la metilació alterada afavoreix la inflamació i l’enduriment dels vasos sanguinis, donant lloc a malalties cardiovasculars.
• Envelliment: els canvis en la metilació al llarg de la vida s’utilitzen fins i tot com a “rellotge biològic” per estimar l’edat cel·lular.

Factors externs que alteren la metilació de l’ADN

La metilació de l’ADN no depèn només de la genètica heretada: també està modulada per factors externs com l’alimentació, l’activitat física, l’exposició a contaminants, el consum de tabac o l’estrès. Aquests estímuls poden modificar la metilació de manera que, en alguns casos, ajuden la cèl·lula a adaptar-se (per exemple, activant gens que afavoreixen la desintoxicació), mentre que en altres poden afavorir desequilibris associats a malalties.

Per exemple, una dieta equilibrada amb nutrients com l’àcid fòlic i les vitamines del grup B és important, però el seu excés també pot alterar la metilació. De la mateixa manera, l’exercici regular indueix canvis que milloren la funció d’alguns gens, mentre que l’estrès crònic pot deixar empremtes persistents en els gens que regulen la resposta hormonal. Per això es diu que els nostres hàbits de vida poden “deixar marca” a l’ADN, no canviant-ne la seqüència, sinó modulant com s’expressa.